pegfilgrasti(pegfilgrastim的意思)

本报记者 陈杨 曹学平 上海报道

2021年12月1日，BeyondSpring Inc.（BYSI.Nasdaq，以下简称“万春药业”）发布公告称，已收到美国食品和药物管理局(FDA)关于普那布林（Plinabulin）新药申请（NDA）的完整回复函（CRL）。该NDA适应证为普那布林与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合用于预防化疗药物造成的中性粒细胞减少症（CIN）。

该回复函表明，FDA已经完成了对该新药申请的审查，并认定普那布林不能以目前的形式获得批准。回复函指出，单一注册试验（106 Phase 3，研究106的III期临床试验，NCT03294577）结果不足以证明普那布林的益处，需要进行额外的对照实验以提供支持CIN适应证的实质性证据。

对此，万春药业在公告中表示，公司仍对普那布林联合G-CSF预防CIN的疗效和安全性数据充满信心，并将与FDA讨论下一步计划，包括可能开展第二次试验。

针对该事件，《中国经营报》记者就普那布林相关试验问题致函采访万春药业及其控股子公司大连万春布林医药有限公司，截至发稿，暂未获得回复。

试验结果未获FDA认可

万春药业是一家处于临床阶段的全球性生物技术公司，致力于开发创新型肿瘤免疫疗法，于2017年在纳斯达克上市。其核心产品普那布林是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF-H1）激活剂。

普那布林被用于与培非格司亭（Pegfilgrastim）联用预防化疗引起的中性粒细胞减少症（CIN）和与多西他赛（Docetaxel）联用治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。万春药业于2021年3月向FDA提交了针对CIN适应证的新药申请，于9月公布了针对NSCLC适应证III期临床试验的最新结果。

用于注册CIN适应证的研究106的III期临床试验是一项多中心、随机、双盲试验，用于比较普那布林与培非格司亭联合用药相较于培非格司亭单一用药，在预防CIN上的益处，主要终点为4级中性粒细胞减少症的预防率。

2020年11月16日，万春药业公布了该试验积极的顶线结果。试验数据表明，普那布林与培非格司亭联合用药到达主要终点，4级中性粒细胞减少症的预防率从13.6%提高到31.5%（p=0.0015），并达到了所有关键的次要终点，包括严重中性粒细胞减少症的持续时间（DSN）和绝对中性粒细胞计数（ANC）最低点。此外，普那布林与培非格司亭联合用药显示出比培非格司亭单一用药更好的安全性。

万春药业2021年发布的20-F文件指出，FDA通常需要两个关键的临床试验才能批准一种药物。但是在肿瘤学领域，FDA在某些情况下仅要求一项III期临床试验，以在严重未满足的医疗需求下批准药物。FDA通常不认为单个临床试验足以作为关键试验，除非它得到良好控制成都彭郫市区泌尿科在哪
，并证明对死亡率、不可逆发病率或预防具有潜在严重后果的疾病具有临床意义的影响。不过，研究106的III期临床试验的结果没有让FDA满意。

此外，研究106的II期临床试验（NCT04227990）也存在一些需要解释的问题。

北美临床试验注册中心官网显示，这一试验除6mg培非格司亭单一用药，20mg/m2普那布林分别和1.5mg、3mg、6mg培非格司亭联合用药等四个分组外，还包括10mg/m2、20mg/m2、30mg/m2普那布林单一用药三个分组。

而从万春药业在2018年美国血液学会会议（ASH）展示的试验数据来看，试验结果仅有培非格司亭单一用药和普那布林与培非格司亭联合用药的四个组别，没有普那布林单一用药的三组结果。

且上述结果显示，仅有6mg培非格司亭和普那布林联合用药的组合在预防CIN和骨痛的数据上优于培非格司亭单一用药。但这一联合用药数据仅在3/4级CIN发生率上具有显著性青白江治疗泌尿系统医院
，在4级严重CIN或重度中性粒细胞减少症的持续时间（DSN）上不具有显著性。此外，研究106的II期和III期临床试验均没有美国患者参与，两项试验的患者来自中国和乌克兰。

另一个适应证III期试验已达到主要终点

除了CIN，普那布林的另一个适应证是与多西他赛联合用药治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。

2021年8月3日，万春药业宣布针对该适应证的III期临床试验DUBLIN-3（NCT02504489）到达主要终点，一度引发股价高涨。然而，本次披露的结果中缺少中位总生存期（Median Overall Survival）p值数据等问题却遭到了部分投资者的质疑。

此前，中位总生存期p值曾被作为该试验是否继续进行的判断标准。而且作为标准描述性统计量，中位总生存期可以减轻极端值的影响。

万春药业2019年发布的20-F文件显示，如果该试验进行第二次中期分析时，中位总生存期p值小于或等于0.012，则试验可能会提前停止。如果大于0.012，研究将继续进行，并且基于439例患者死亡事件的最终实验结果预计在2020年获得。如果最终结果的中位总生存期的p值小于或等于0.05，则可以认为该研究是成功的。

而2021年发布的20-F文件删去了中位总生存期p值这一标准，改为该试验基于439例患者死亡事件的最终顶线结果预计将在2021年年中获得。如果最终结果的总生存期（overall survival，OS）的p值小于或等于0.046，则可以认为该研究是成功的。

同时，万春药业提交SCE的文件显示，DUBLIN-3试验的风险比（hazard ratio，HR）为0.82。不过，2014年，美国临床肿瘤学会(ASCO)针对胰腺癌、乳腺癌、肺癌和结直肠癌的III期临床试验定义了“有意义的临床目标”。其提出，上述适应证均选择总生存期作为主要终点，试验风险比小于或等于0.8，对应2.5至6个月的中位总生存期改善，以鼓励患者和研究者对临床试验提出更多要求。

2021年9月20日，万春药业在2021欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上展示了该试验结果。研究结果显示，普那布林联合多西他赛组相较于单用多西他赛组，平均总生存期为15.08个月vs 12.77个月，中位总生存期为10.5个月vs 9.4个月，24个月OS率（22.1% vs 12.5%）、36个月OS率（11.7% vs 5.3%）以及48个月OS率（10.6% vs 0%），显示出该联合方案具有持久的抗癌获益。

另外，普那布林联合多西他赛组相较于单用多西他赛组，平均无进展生存期（PFS）为6.0个月vs 4.4个月，中位无进展生存期为3.6个月vs 3.0个月，客观缓解率（ORR）为12.2% vs 6.7%，4级中性粒细胞减少症的发生率显著下降。但当日，万春药业股价跌幅达32.96%。显然，这一试验结果并不令二级市场满意。

此外，该试验中国患者的占比也在不断加大。万春药业招股书披露，DUBLIN-3试验80%的患者在中国，20%的患者在美国和澳大利亚。而2020年发布的20-F文件显示，该试验约85%将在中国招募，15%在美国和澳大利亚招募。2021年发布的20-F文件则显示，该试验的中国患者约占87%，而美国和澳大利亚患者仅占13%。这样的患者占比是否令FDA满意还是未知之数。

目前，万春药业向国家药品监督管理局（NMPA）提交的普那布林用于CIN适应证的新药申请已于2021年5月12日纳入优先审评审批序列。另外，万春药业计划于2022年上半年提交普那布林用于NSCLC的新药申请。

（编辑：阎俏如 校对：翟军）

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